Кломифен для лечение бесплодия

Можно назначать синтетические прогестины — 3—4 цикла по 2—3 мес. Известно, что синтетические прогестины оказывают резко выраженное тормозящее влияние на все уровни системы гипоталамус— гипофиз — яичники, во много раз превышающее действие проводившейся раньше терапии эстрогенами и прогестероном. Наряду с этим лечение синтетическими прогестинами в течение 2—4 мес дает возможность выяснить функциональное состояние гиноталамо-гипофизарно-яичниковой системы и ее резервные возможности, что позволяет выбрать более рациональный метод гормональной терапии с учетом возраста больной и длительности заболевания.

Положительный результат лечения эндокринных форм бесплодия синтетическими прогестинами объясняется стимуляцией системы гипоталамус — гипофиз — яичники вследствие rebound или отраженного эффекта после прекращения лечения, так как во время их приема наблюдается выраженное тормозящее влияние на гипоталамо-гипофнзарную систему.

Второй этап — лечение прямыми стимуляторами овуляции. Кломифен получил широкое применение в клинике, начиная с 1961 г., когда Greenblatt случайно обнаружил, что он является сильным стимулятором овуляции. В литературе приводятся данные о рождении у женщин более 6700 детей благодаря применению кломифена [Macgregor]. Кломифен — аналог синтетического нестероидного эстрогена, который имеет структуру стильбэстрола и часть молекулы ТАСЕ.

В эксперименте кломифен впервые был описан как эффективный ингибитор плодовитости у крыс [Lednicer]. В дальнейшем было установлено, что кломифен в малых дозах усиливает, а в больших — тормозит секрецию гонадотропинов [Greenblatt]. Кломифен не обладает эстрогенной или гестагенной активностью и токсичен только при длительном применении больших доз: 5—40 мг на 1 кг массы тела животного в течение 40—50 нед [Swyer].

Установлено, что кломифен оказывает различное действие в зависимости от исходного уровня эстрогенов в организме животного. Так, при малом количестве эндогенных эстрогенов кломифен дает умеренный эффект, в результате чего происходит увеличение массы матки и ороговевшего эпителия во влагалище у кастрированных крыс. В то же время при высокой эстрогенной насыщенности кломифен приобретает высокую антиэстрогенную активность, что объясняется его способностью замещать эстрадиол в эстрогенчувствительных рецепторах и тем самым снижать их физиологическое действие [Grcenblatt]. Наряду с этим и различные дозы кломнфена вызывают неоднозначные сдвиги в организме животного.

Так, оказалось, что кломифен в больших дозах блокирует действие эстрогенов на матку путем торможения синтеза белка и гликогена, а в малых — увеличивает рост матки и неполовозрелых животных вследствие усиления синтеза гликогена [Swyer].

В клинической практике кломифен стал широко применяться в последние годы в связи с тем, что он оказался активным стимулятором овуляции. Однако механизм действия кломифепа до сих пор остается окончательно невыясненным [Kistner, Smitu]. Согласно гипотезе Roy, Greenblatt, Mahesh и Jundek, кломифен стимулирует овуляцию путем непосредственного действия на гипоталамо-гипофизарную систему, что вызывает усиленную секрецию гонадотропинов, стимулирующих биосинтез стероидов в яичниках при условии их нормальной энзимной способности отвечать на стимуляцию гонадотропинами.

Эти авторы считают, что антиэстрогенная активность кломифена приводит к растормаживанию ФСГ-РФ в гипоталамусе, что в свою очередь обусловливает последовательное увеличение экскреции ФСГ, эстрогенов и ЛГ. Эта гипотеза подтверждается экспериментальными исследованиями Hisenfeld и Axelrood, показавшими, что введение кломифена вызывает снижение концентрации эстрадиола в гипоталамусе у крыс. Это указывает на возможность конкурирующего влияния кломифена и эстрогенов на гипоталамическом уровне. Данные Kahwanago и соавт. о способности кломифена оказывать тормозящее действие на «связывание» эстрадиола рецепторами гипоталамуса и гипофиза также подтверждают это положение.

Объяснение механизма действия кломифена на систему гипоталамус — гипофиз только конкурирующим влиянием с эстрогенами осложняется данными, что различные дозы кломифена и введение его в разные отделы мозга вызывают неоднозначные сдвиги в секреции и выделении ФСГ и ЛГ аденогипофизом. Так, Воуаr показал, что введение малых доз кломифена (0,3 мг/кг) стимулирует секрецию ФСГ, а затем ЛГ, в то время как увеличение дозы кломифена в 10 раз дает противоположный эффект.

На основании введения в различные отделы головного мозга кломифена выявлено, что он стимулирует выделение ФСГ, а также синтез и выделение ЛГ аде-ногипофизом. При этом кломифен оказывает более сильное действие на гипоталамус, чем на аденогипофиз.

Кломифен – селективный модулятор рецепторов эстрогена. Он является слабым антагонистом эстрогена на уровне гипоталамуса, чем стимулирует секрецию гонадолиберина (ГнРГ, GnRH), который воздействуют на гипофиз, который высвобождает лютеинизирующий гормон и фоликулостимулирующий гормон. Последние стимулируют тестикулы синтезировать больше тестостерона и больше спермы. Таким образом кломифен эффективно стимулирует ось ГГГ [1, 4, 5]

В официальных показаниях в России как раз обозначено лечение олигоспермии [4] (один из несильно обсуждаемых бичей современного Мира).

Цитрат кломифена – цвет препарата может быть белым или бледно-желтым, по существу без запаха. Вещество свободно растворяется в метаноле, этаноле. Он слаборастворим в ацетоне, воде и хлороформе. Не растворяется в эфире. Кломид представляет собой смесь двух геометрических изомеров [цис (зукломифен) и транс (энкломифен)], содержащий от 30 до 50% цис-изомера.

Благодаря способности связываться с рецепторами эстрогена в гипоталамусе, Кломифен Цитрат существенно повышает уровень гонадолиберина (ГнРГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), тем самым приводя к большей выработке тестостерона тестикулами у мужчин и эстрогена у женщин.

Но, согласно исследованиям, этот эффект кломида не превышает, а иногда оказывается ниже, чем у более дешевого и распространенного тамоксифена. Прямого воздействия на количество эстрогенов кломид не оказывает. Его механизм действия заключается в блокировании их доступа к гипофизу и следующему за этим повышению фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что как эстрогенные, так и антиэстрогенные свойства кломифена могут участвовать в начале овуляции. Было обнаружено, что два изомера кломифена имеют смешанные эстрогенные и антиэстрогенные эффекты, которые могут варьироваться от одного вида к другому. Некоторые данные свидетельствуют о том, что цикломифен обладает большей эстрогенной активностью, чем анкломифен.

Цитрат кломифена не имеет явных прогестационных, андрогенных или антиандрогенных эффектов и, по-видимому, не мешает функции гипофизарно-надпочечниковой или гипофизарной щитовидной железы. Несмотря на отсутствие признаков «переносимого эффекта», у некоторых пациентов после терапии кломида отмечались спонтанные овуляторные менструации.

Основываясь на ранних исследованиях с 14C-меченым кломифен цитратом, было показано, что препарат легко абсорбируется устно у пациентов и выводится преимущественно из фекалий. Кумулятивная экскреция с мочой и фекалиями 14С составляла в среднем около 50 % пероральной дозы и 37 % внутривенной дозы через 5 дней.

Некоторые исследования показали, что вещество все еще присутствовало в фекалиях у пациентов даже через 6 недель после введения. Последующие однократные клинические исследования у обычных добровольцев показали, что цикломифен (цис) имеет более длительный период полувыведения, чем анкломифен (транс).

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Женщины не должны использовать кломифен, если есть: заболевание печени, аномальное вагинальное кровотечение, неконтролируемая надпочечниковая железа или расстройство щитовидной железы, киста яичника (не связанная с синдромом поликистозных яичников), или если девушка беременная. Также, кломид нельзя принимать, если есть индивидуальная непереносимость препарата, опухоль гипофиза.

Нельзя принимать вещество в период грудного вскармливания (ГВ), так как Кломифен способен проникать в грудное молоко и, тем самым, может нанести вред ребенку во время кормления грудью. Использование кломифена в течение более 3 циклов лечения может увеличить риск развития опухоли яичников. Лечение данным препаратом может увеличить шанс иметь множественные роды (близнецы, трехплодная беременность). Это беременность с высоким риском, как для матери, так и для младенцев.

Иногда, благодаря своим свойствам, кломифен используется как мягкая альтернатива стероидам. Однако вызываемое повышение тестостерона оказывается не столь значительным в сравнении с привычными фармакологическими препаратами (сустанон, провирон, туринабол, омка и др.), посему окажется незамеченным для людей с богатым опытом применения спортивной фармакологии. Тем более, способ является малоизученным и по вреду здоровью превышающий многие стероиды.

Применение препарата мужской половиной ограничивается двумя сферами:

• В составе комбинированной терапии или как самостоятельный препарат при снижении тестостерона (гипогонадизме), обусловленным пожилым возрастом. Его значительное преимущество перед гормонально-заместительной терапией эфирами тестостероном заключается в том, что он не подавляет секреторную функцию половых желез, а наоборот, стимулирует ее. Иногда может применяться в сочетании с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Однако следует учитывать, что при первичном гипогонадизме, характеризующимся прямым поражением тканей яичек, кломифен неэффективен.
• Как ПКТ после приема анаболических стероидов. Ценится атлетами за редко встречающиеся побочные эффекты, избирательность действия и высокую эффективность. Также весомым аргументом в пользу его применения являются курсы из прогестагенных (вызывающих повышение пролактина) стероидов, таких как тренболон или нандролон. Кломид, в отличие от тамоксифена не оказывает влияние на уровни пролактина.

Анжелика, 37 лет: «Прожили с мужем 12 лет вместе и детей так и не нажили. Сначала не хотели, а когда созрели — не получалось. Решили обратиться к врачу и выяснилось, что причина во мне. Назначили мне для стимуляции овуляции пить таблетки Кломифен. Первое время он не действовал, а потом все-таки дал свои плоды. Еще 2 месяца терпеливого ожидания и мы станем родителями.»

Марта, 39 лет: «У меня есть уже один ребенок. Но, так хочется снова почувствовать радость материнства и взять на ручки своего малыша! Старались, как могли, с мужем, но не получалось у нас забеременеть. Врач сказал, что у мужа недостаточное количество активных сперматозоидов. Назначил Кломифен. Сейчас употребляет и анализы вроде лучше стали. Будем надеяться, что снова родим.»

Лекарственное средство в виде таблеток используется при:

• Дисфункциональной метроррагии;
• Поликистозе яичников;
• Аменорее вторичного характера;
• Галактореи;
• Аменореи после контрацептивов;
• Синдроме Штейна-Левенталя и Киари-Фроммеля.

Галакторея Аменорея после контрацептивов Синдром Киари-Фроммеля

Для мужчин Кломифен применяют для активации выделения тестостерона, что помогает увеличить количество активных сперматозоидов.

Для развития овуляции лекарственное средство употребляют 5 дней по 1 таблетке.

Начинать нужно на 5-й день менструации, а если ее нет, то когда угодно. Пить таблетку лучше перед сном.

Для мужчин таблетки Кломифен рекомендуют пить от 1 до 2 штук в день длительностью от 3 до 4 месяцев.

Таблетки Кломифен не всегда можно употреблять. Есть случаи, при которых его использования противопоказано.

Кломифен Цитрат (таблетки CC, Кломид, Клостилбегит) часто назначают мужчинам с низким уровнем тестостерона (Т) в качестве заместительной терапии. Низкий уровень тестостерона (гипогонадизм) не может считаться нормальным здоровым состоянием для мужчины ни в 30, ни в 50, ни в 75 лет.

Симптомы этого гормонального нарушения обычно включают в себя:

• недостаток энергии,
• подавленное настроение,
• потерю жизненной силы,
• мышечную атрофию (саркопению),
• боль в мышцах,
• низкое либидо,
• эректильную дисфункцию,
• увеличение веса,
• потерю костной массы (остеопению) и остеопороз,
• умеренную анемию,
• повышенный риск развития болезни Альцгеймера, рака простаты, а также повышенный риск смерти.

Низкий уровень тестостерона у мужчин может быть вызван проблемами в семенниках (или гонадах). Такое состояние называется первичный гипогонадизм, он бывает связан со свинкой, тестикулярной травмой, раком яичек и лечится только с помощью заместительной терапии Т.

Наиболее распространёнными причинами низкого тест-рона (гипогонадизма) являются проблемы с гипофизом и/или гипоталамусом в головном мозге мужчины. Пониженный Т, вызванный такими проблемами «мозга», собирательно называют вторичным гипогонадизмом , или гипогонадотропным гипогонадизмом . Он может быть результатом депрессии, тревоги, черепно-мозговой травмы, чрезмерных физических нагрузок, передозировки анаболическими стероидами, диабета, недостатка сна или приёма некоторых лекарств.

Традиционно, если диагностируется низкий тестостерон, мужчине назначается заместительная терапия тестост-ном в виде крема, геля, таблеток, пластыря или инъекций. И хотя эти виды терапии эффективны, каждый из них имеет побочные эффекты. Например, уменьшение яичек, гинекомастия (увеличение груди), низкое количество сперматозоидов и полицитемия (переизбыток красных кровяных клеток) являются общими побочными эффектами заместительной терапии Т (для большинства больных эти побочные эффекты поддаются лечению и не превышают потенциальную пользу от лечения гормонами).

Тем не менее, в частности, из-за снижения количества сперматозоидов такой способ увеличения тестостерона является не самым хорошим вариантом для мужчин, которые хотят иметь детей. Молодым мужчинам с гипогонадизмом, как правило, выписывают кломифен цитрат (CC таблетки, или Кломид) и/или хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Эти средства используются специалистами в течение многих десятилетий, чтобы увеличить естественную выработку тестостерона, спермы и повысить вероятность зачатия у пациентов. Такой метод лечения заставляет семенники вырабатывать Т и тем самым повышает естественный уровень тест-рона.

Когда у здорового мужчины гипофиз выпускает в кровь лютеинизирующий гормон (ЛГ), семенники получают сигнал к выработке тестостерона. После этого часть тесто-рона преобразуется в эстроген (женский гормон), и гипофиз прекращает производство ЛГ.

Кломид для мужчин работает путём блокирования эстрогена в гипофизе и гипоталамусе. Таким образом, эстроген не даёт сигнал мозгу о прекращении выработки ЛГ. Лютеинизирующий гормон продолжает вырабатываться, как следствие, повышается и производство тестост-на в яичках.

При использовании традиционных методов заместительной терапии тестостероном мозг (гипоталамус и гипофиз) получает сообщение, что в семенниках много Т и его больше не нужно производить. Впоследствии, гипофиз перестаёт вырабатывать ЛГ, а естественное производство тестост-на (и спермы) в семенниках прекращается, поэтому традиционные результаты тестостерон-замещающей терапии (ТЗТ) — это уменьшение яичек и низкое количество сперматозоидов.

Кломифен для мужчин вместе с ХГЧ (или без него) не выключают выработку тест-на. В зависимости от состояния его приём может быть непрерывным или курсовым, в течение 3‒6 месяцев.

Ранее считалось, что кломифен и ХГЧ работают только на молодых мужчинах, но в последнее десятилетие эти препараты успешно используются и пожилыми пациентами.

По сравнению с тестостеронзаместительной терапией кломид для мужчин с гипогонадизмом можно считать лучшей альтернативой благодаря тому, что:

1. Кломифен стимулирует собственное производство тест-на организмом.
2. Кломид выпускается в таблетках и удобен для приёма.
3. Этот препарат достаточно дешев и доступен.
4. Кломид имеет относительно невысокий риск развития побочных эффектов.

Основное действующее вещество кломифен (clomifene) выпускается под несколькими торговыми марками: «Клостилбегит», «Кломид» (Clomed), «Серпафар». Основным препаратом, который можно найти и купить, является «Клостилбегит».

Иногда специалисты не спешат назначать это лекарство мужчинам по нескольким причинам:

1. Некоторые врачи не знают об эффективности и безопасности применения кломифена у мужчин.
2. Кломид принято считать «женским» препаратом для улучшения фертильности.
3. Это лекарство относительно дешёвое и поэтому назначается нечасто.
4. ХГЧ более широко известен и при вторичном гипогонадизме выписывается чаще, но такое лечение состоит из инъекций и обходится дороже.

Основные побочные эффекты при использовании кломида у мужчин с низким уровнем тест.:

• редко возникают обратимые визуальные изменения (проблемы со зрением);
• риск развития пиоспермии — наличия белых кровяных клеток в сперме;
• Кломид не является биоидентичным препаратом, то есть его молекулярная структура не имитирует естественные соединения человеческого тела. Из-за этого остаётся риск возникновения нежелательных эффектов;
• Кломифен не всегда работает у мужчин с хроническими заболеваниями, в пожилом возрасте и когда в дополнение к вторичному есть первичный гипогонадизм.

Кломид для мужчин может служить хорошей альтернативой терапии тесто-ном как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Несмотря на это, принимать кломифен можно только по назначению и под контролем врача.

Цитрат кломифена – цвет препарата может быть белым или бледно-желтым, по существу без запаха. Вещество свободно растворяется в метаноле, этаноле. Он слаборастворим в ацетоне, воде и хлороформе. Не растворяется в эфире. Кломид представляет собой смесь двух геометрических изомеров , содержащий от 30 до 50% цис-изомера.

Не уснули еще? Едем дальше!

Благодаря способности связываться с рецепторами эстрогена в гипоталамусе, Кломифен Цитрат существенно повышает уровень гонадолиберина (ГнРГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), тем самым приводя к большей выработке тестостерона тестикулами у мужчин и эстрогена у женщин.

Но, согласно исследованиям, этот эффект кломида не превышает, а иногда оказывается ниже, чем у более дешевого и распространенного тамоксифена. Прямого воздействия на количество эстрогенов кломид не оказывает. Его механизм действия заключается в блокировании их доступа к гипофизу и следующему за этим повышению фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что как эстрогенные, так и антиэстрогенные свойства кломифена могут участвовать в начале овуляции. Было обнаружено, что два изомера кломифена имеют смешанные эстрогенные и антиэстрогенные эффекты, которые могут варьироваться от одного вида к другому. Некоторые данные свидетельствуют о том, что цикломифен обладает большей эстрогенной активностью, чем анкломифен.

Цитрат кломифена не имеет явных прогестационных, андрогенных или антиандрогенных эффектов и, по-видимому, не мешает функции гипофизарно-надпочечниковой или гипофизарной щитовидной железы. Несмотря на отсутствие признаков «переносимого эффекта», у некоторых пациентов после терапии кломида отмечались спонтанные овуляторные менструации.

Основываясь на ранних исследованиях с 14C-меченым кломифен цитратом, было показано, что препарат легко абсорбируется устно у пациентов и выводится преимущественно из фекалий. Кумулятивная экскреция с мочой и фекалиями 14С составляла в среднем около 50 % пероральной дозы и 37 % внутривенной дозы через 5 дней.

Некоторые исследования показали, что вещество все еще присутствовало в фекалиях у пациентов даже через 6 недель после введения. Последующие однократные клинические исследования у обычных добровольцев показали, что цикломифен (цис) имеет более длительный период полувыведения, чем анкломифен (транс).

Обнаруженные уровни цикломифена сохранялись на протяжении более месяца. Это может свидетельствовать о стереоспецифической энтерогепатической рециркуляции или секвестрации зукломифена. Таким образом, возможно, что активное вещество может оставаться в организме во время ранней беременности у женщин.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Женщины не должны использовать кломифен, если есть: заболевание печени, аномальное вагинальное кровотечение, неконтролируемая надпочечниковая железа или расстройство щитовидной железы, киста яичника (не связанная с синдромом поликистозных яичников), или если девушка беременная.

Также, кломид нельзя принимать, если есть индивидуальная непереносимость препарата, опухоль гипофиза. Нельзя принимать вещество в период грудного вскармливания (ГВ), так как Кломифен способен проникать в грудное молоко и, тем самым, может нанести вред ребенку во время кормления грудью.

Использование кломифена в течение более 3 циклов лечения может увеличить риск развития опухоли яичников. Лечение данным препаратом может увеличить шанс иметь множественные роды (близнецы, трехплодная беременность). Это беременность с высоким риском, как для матери, так и для младенцев.

Иногда, благодаря своим свойствам, кломифен используется как мягкая альтернатива стероидам. Однако вызываемое повышение тестостерона оказывается не столь значительным в сравнении с привычными фармакологическими препаратами (сустанон, провирон, туринабол, омка и др.), посему окажется незамеченным для людей с богатым опытом применения спортивной фармакологии. Тем более, способ является малоизученным и по вреду здоровью превышающий многие стероиды.

Применение препарата мужской половиной ограничивается двумя сферами:

• В составе комбинированной терапии или как самостоятельный препарат при снижении тестостерона (гипогонадизме), обусловленным пожилым возрастом. Его значительное преимущество перед гормонально-заместительной терапией эфирами тестостероном заключается в том, что он не подавляет секреторную функцию половых желез, а наоборот, стимулирует ее. Иногда может применяться в сочетании с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Однако следует учитывать, что при первичном гипогонадизме, характеризующимся прямым поражением тканей яичек, кломифен неэффективен.
• Как ПКТ после приема анаболических стероидов. Ценится атлетами за редко встречающиеся побочные эффекты, избирательность действия и высокую эффективность. Также весомым аргументом в пользу его применения являются курсы из прогестагенных (вызывающих повышение пролактина) стероидов, таких как тренболон или нандролон. Кломид, в отличие от тамоксифена не оказывает влияние на уровни пролактина.

Цитрат кломифена – цвет препарата может быть белым или бледно-желтым, по существу без запаха. Вещество свободно растворяется в метаноле, этаноле. Он слаборастворим в ацетоне, воде и хлороформе. Не растворяется в эфире. Кломид представляет собой смесь двух геометрических изомеров [цис (зукломифен) и транс (энкломифен)], содержащий от 30 до 50% цис-изомера.

Активный компонент препарата является антиэстрогенным веществом. Фармакодинамика проявляется в блокировании рецепторов эстрогена, которые находятся в гипоталамусе (он координирует работу других желез, в том числе и половых органов) и в яичниках (основное место синтеза эстрогенов в женском организме). Кроме того, основной действующий компонент имеет нестероидную структуру и не оказывает андрогеного эффекта на органы и ткани организма.

Лекарство имеет дозозависимый эффект. При использовании малых доз препарат усиливает секрецию предшественников половых гормонов, тем самым обеспечивая стимуляцию овуляции во время менструального цикла. Этот эффект необходим в лечении нарушения гонадотропной функции гипофиза. При использовании больших доз железы, регулирующие эндокринную работу половых органов, снижают свое стимулирующее влияние.

Владельцы патента RU 2404757:

Предложено применение композиции, включающей эффективное количество транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата и необязательно фармацевтически приемлемых разбавителей, адъювантов, носителей или эксципиентов для получения лекарственного средства для лечения бесплодия у мужчин с вторичным гипогонадизмом. Показано: композиция значительно и долговременно повышает не только уровень тестостерона и лютеинизирующего гормона, но и фолликулостимулирующего гормона, который стимулирует сперматогенез. 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.

Перекрестные сведения на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основе предварительной заявки на патент США US 60/650018, поданной 4 февраля 2005 г., которая включена в настоящее изобретение в виде ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению мужского бесплодия. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению композиции, включающей транс-кломифен для лечения мужского бесплодия.

Предпосылки создания изобретения

Тестостерон является основным мужским андрогеном, играющим важную роль в здоровье мужчин в целом. Тестостерон важен для развития и поддержания специфических репродуктивных тканей (яичек, простаты, эпидидимиса, семенного пузырька и пениса) и вторичных мужских половых признаков. Он играет ключевую роль в либидо и эректильной функции и необходим для инициации и поддержания сперматогенеза. Тестостерон также выполняет важные функции, не связанные с репродуктивными тканями. Например, он положительно влияет на композицию тела за счет повышения удерживания азота, в результате чего поддерживается сухопарость, мышечная масса и сила. Он также воздействует на кости, стимулируя их формирование.

Секретируемый тестостерон является конечным продуктом серии гормональных процессов. Гонадотропин-рилизинг-фактор (Gonadotropin-releasing hormone — GnRH), также называемый гонадолиберином, который секретируется гипоталамусом, контролирует пульсирующую секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые секретируются передней долей гипофиза. ЛГ, в свою очередь, регулирует продукцию и секрецию тестостерона в клетках Лейдига в яичках, а ФСГ содействует индукции сперматогенеза.

Тестостерон наиболее часто измеряют в виде «общего тестостерона». Такое измерение включает тестостерон, который связан с глобулином, связывающим половые гормоны (sex hormone-binding globulin — SHBG) (

44%), и, следовательно, не является биодоступным, и тестостерон, который пребывает либо в свободном состоянии (

2%), либо в слабо связанном с другими белками (He-SHBG-связанный тестостерон) (

В исследованиях ВОЗ установлено, что тестостерон в норме секретируется согласно циркадному ритму, причем самые высокие уровни достигаются утром, а самые низкие уровни — примерно в 20-22 ч. См. фиг.1. Такая вариация в секреции тестостерона на протяжении суток становится менее выраженной у пожилых мужчин (среднего возраста 71 год). Значимость такого ритма до сих пор не установлена.

Образцы получали от молодых и пожилых пациентов каждые 10 мин на протяжении 24 ч через фиксированный катетер. Согласно Tenover (1987) средние уровни общего тестостерона в сыворотке на протяжении 24 ч составляли у здоровых людей (возраст 22-35 лет, средний возраст 27,3 года) 4,9±0,3 (±среднеквадратичное отклонение) мг/мл (17,0 нмолей/л), а у пожилых людей (возраст 65-84 года, средний возраст 70,7 лет) средний за 24 ч уровень в сыворотке был существенно ниже и составлял 4,1±0,4 мг/мл. (Р 1. Аналоги транс- и цис-изомеров кломифена, например, описанные в работе Ernst и др. (ссылка приведена выше), также могут быть использованы в настоящем изобретении.

Дозы предпочтительно (но не обязательно) вводят в качестве составляющей дозового режима, разработанного для повышения уровней тестостерона в сыворотке, который стимулирует или соответствует профилю нормально секретируемого общего тестостерона в сыворотке, представленного на фиг.1. Например, согласно фиг.1, доза предпочтительной композиции может быть введена в фармацевтическом составе, который может повысить уровни тестостерона, примерно в 8 ч утра. Такие фармацевтические составы могут быть в форме составов устойчивого высвобождения, приготовленных согласно описанному в US 6221399, JP 4-312522, Meshali и др., Int. J. Phar. 89, 1993, сс.177-183, Kharenko и др., Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22, 1995, сс.232-233, WO 95/35093, Dangprasit и др., Drug. Devel. and Incl. Pharm. 21, 1995, сс.2323-2337, US 6143353, 6190591, 6096338, 6129933, 6126969, 6248363, и другие составы устойчивого высвобождения, хорошо известные в этой области.

Применимые фармацевтические композиции или стандартные лекарственные формы могут быть твердыми, например в виде таблеток или фасованных капсул, или жидкими, например растворами, суспензиями, эмульсиями эликсирами или капсулами, заполненными ими (все предназначены для перорального применения). Композиции также могут быть в форме стерильных инъекционных растворов или эмульсий для парентерального применения (включая чрезкожное). Такие фармацевтические композиции и их стандартных лекарственных формах могут включать ингредиенты в требуемых пропорциях.

Композиции согласно настоящему изобретению также могут вводиться внутривенно, подкожно, защечно, через слизистую, подоболочечно, чрезкожно, внутрь полостей или другим известным способом. После введения композиции уровни тестостерона в сыворотке могут быть измерены согласно описанному выше, и дозы могут быть изменены для достижения значительного повышения уровней тестостерона в сыворотке для достижения желаемых физиологических результатов, связанных с нормальным уровнем тестостерона, согласно описанному выше.

Композиции согласно настоящему изобретению могут включать транс-кломифен в дозе 1-200 мг (хотя оптимальную дозу определяет специалист). Композиция может включать транс-кломифен в дозе примерно 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг или в дозе, составляющей промежуточное значение. Композиция может включать транс-кломифен и цис-кломифен в соотношении примерно 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,5/0,5 или в соотношении, составляющем промежуточное значение. Аналоги транс- и цис- изомеров кломифена, например, описанные в работе Ernst и др. (см. ссылку выше), также применимы в настоящем изобретении.

Приводимые ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают области его охвата, установленной в формуле настоящего изобретения.

Пример 1. Воздействие кломидов на уровни тестостерона и холестерина в сыворотке у самцов павиана

Взрослые самцы павианов получают 1,5 мг/кг кломида, энкломида (транс-кломида) или зукломида (цис-кломида) на протяжении 12 суток подряд. Анализируемыми образцами является сыворотка, взятая в сутки первого введения до начала введения (сутки 0), через 12 суток лечения (сутки 12) и 7 суток после последнего лечения (завершение или вымывание).

1. Воздействие на массу тела и уровни ЛГ, ФСГ, ПРЛ и тестостерона в сыворотке

Наблюдают существенное увеличение уровня общего тестостерона в сыворотке у мужчин в группе, в которой испытуемые получают энкломид. См. табл.1. Различия между группами в исходный период или на 0 сутки отсутствуют. Также нет различий у испытуемых, относящихся к трем группами, на 7 сутки после завершения лечения (период вымывания). Однако энкломид образует повышенные уровни тестостерона по сравнению с кломидом и зукломидом на 6 сутки (р=0,03 и р=0,00002, соответственно), и зукломидом на 12 сутки (р=0,047). Зукломид очевидно не повышает содержания общего тестостерона на какой-либо срок. По сравнению с животными, получавшими энкломид, животные, получавшие кломид, проявляют более вариабельные уровни общего тестостерона на 6 сутки согласно оценке по коэффициентам вариаций. Анализ эффектов в зависимости от длительности курса лечения (фиг.3) выявляет, что только энкломид в значительной степени и статистически достоверно повышает общий уровень тестостерона в крови на 6 и 12 сутки по сравнению с величинами либо базового уровня, либо 0 суток. Кроме того, прекращение лечения энкломидом приводит к значительному падению уровня общего тестостерона в сыворотке в период между 12 и 18 сутками (вымывание). Это означает, что энкломид быстро выводится из кровяного русла за счет метаболического очищения, наблюдаемого для энкломида у людей. Энкломид очевидно лучше и устойчивее по сравнению с кломидом, а зукломид является неэффективным.

Таблица 1. Уровни тестостерона в сыворотке (нг/дл).
Группа	ID	Базовый уровень 3.12.2001	0 сутки 7.12.2001	6 сутки 13.12.2001	12 сутки 20.12.2001	Вымывание 26.12.2001
Кломид	7500	79,01	76,15	940,97	891,5	150,9
	9012	97,55	305,24	585,92	555,6	316,3
	9097	158,06	102,94	151,12	318,9	143,6
	Среднее значение	111,5	161,4	559,3	588,7	203,6
Среднеквадратичное отклонение	41,3	125,2	395,6	287,7	97,7
Энкломид	7223	64,57	74,96	1223,8	633,6	307,2
	8021	166,86	133,59	1128,2	1466	399,2
	8369	170,45	106,47	1081,1	1166	271
	Среднее значение	134,0	105,0	1144,4	1088,5	325,8
Среднеквадратичное отклонение	60,1	29,3	72,7	421,6	66,1
Зукломид	7438	124,84	210,4	137,51	314,5	359,7
	8292	104,66	67,37	169,98	406,1	860,5
	10098	282,29	904,82	227,95	353,0	274,1
Среднее значение	170,6	394,2	178,5	357,9	498,1

Группа	ID	Базовый уровень 3.12.2001	0 сутки 7.12.2001	6 сутки 13.12.2001	12 сутки 20.12.2001	Вымывание 26.12.2001
Среднеквадратичное отклонение	97,3	448,0	45,8	46,0	316,8

анализ (ANOVA) p=0,61 p — 0,43 p=0,007 p=0,57 p=0,256

Wallis(K-W) p=0,56 p=0,84 p=0,051 p — 0,079 p=0,252

Отсутствуют изменения в уровне содержания ЛГ или ФСГ в сыворотке. Отношение общего тестостерона сыворотки к ЛГ проявляет ту же конфигурацию, что и у общего тестостерона сыворотки, подтверждая отсутствие зависимости (данные не представлены). Отсутствуют также изменения массы тела на протяжении 12 суток исследования. Наблюдают снижение в сыворотке содержания пролактина (ПРЛ) на протяжении исследования в группе, получающей энкломид, подтверждая эффект антиэстрогена, который был частично описан (Ben-Jonathan и Hnasko, 2001), и на основании этого обстоятельства ожидают, что по мере старения содержание тестостерона снижается, а пролактина увеличивается (Feldman и др., 2002).

2. Воздействия на уровни содержания холестерина

Лечение энкломидом проявляет тенденцию к снижению холестерина в сыворотке, а зукломид проявляет тенденцию к повышению этого же параметра. В предварительном исследовании установлено, что изменения уровней холестерина не являются статистически значимыми и что изменения находятся в диапазоне нормы. Из-за установленной тенденции, обусловленной двумя изомерами, для проявления противоположных воздействий на уровни холестерина на протяжении короткого периода времени проводят дополнительные исследования.

Подробный анализ показывает, что энкломид приводит к 8% снижению уровней холестерина в сыворотке. Напротив, лечение зукломидом приводит к 22% повышению в сыворотке уровней содержания холестерина. Лечение кломидом приводит к небольшому повышению уровней холестерина в сыворотке. Противоположный эффект энкломида и зукломида на уровни холестерина в сыворотке не является неожиданным, подтверждая, что изомеры, в другом варианте, обладают активностью эстрогена или антагониста. Эти результаты свидетельствуют, что энкломид может быть применен для лечения пациентов с высокими уровнями холестерина. Эти результаты также показывают, что энкломид может быть более безопасным, чем зукломид по отношению к содержанию холестерина в сыворотке при постоянном использовании для повышения уровней тестостерона.

3. Воздействия на параметры клинической химии

Средние значения для каждого параметра не отличаются в трех группах ни по одному из параметров в начале исследования, что подтверждено методом вариационного анализа (ANOVA) или тестом Kruskal-Wallis. Во всех группах наблюдают нормальные значения по каждому параметру, кроме (1) содержания натрия в сыворотке и связанного с ним подсчитываемого параметра анионного гэпа, которые были низкими для всех девяти павианов на протяжении исследования, (2) содержания глюкозы в сыворотке и (3) содержания азота мочевины крови (АМК), который был высоким в 0 сутки в группе, которую могут лечить энкломидом. На 12 сутки лечения и 7 сутки после лечения (вымывание) отсутствуют различия между группами по каким-либо параметрам, кроме разрыва в содержании анионов, следовательно, группы кломида и зукломида имеют более низкие значения, чем группа энкломида. Представляют, что величины содержания в сыворотке натрия и анионный гэп являются аномалиями, связанными с этой группой павианов.

Проявляется устойчивое воздействие энкломида и зукломида на популяцию эритроцитов и зукломида — на гематокрит. Все соединения понижают среднюю концентрацию клеточного гемоглобина (mean cell hemoglobin — МСН) и на 0 сутки, и к концу лечения. Прогнозируют понижение МСНС (средней концентрации гемоглобина в эритроцитах) без изменений в средней концентрации клеточного гемоглобина (МСН) и в среднем объеме эритроцитов (MCV). Хотя можно было ожидать, что тестостерон повышает гематокрит, только лечение зукломидом, который не повышает общего содержания тестостерона в сыворотке, показывает статистически значимое отличие. Очевидно, что мужчин в клиническом исследовании, применяющих зукломид, следует подвергать мониторингу для описания популяции эритроцитов. Можно прогнозировать, что эффект энкломида меньше.

Проявляется очевидное воздействие 12-суточного лечения энкломидом на тромбоциты, хотя обнаруженные значения остаются в пределах нормы. Одна из особенностей, принимаемая во внимании в настоящем изобретении, заключается в половом диморфизме в количестве тромбоцитов у самцов и самок павианов (279 самцов против 348 самок). Вероятно, это связано с гормонами. Поскольку группа энкломида показывает увеличение содержания тестостерона, понижение количества тромбоцитов может быть вторичным по отношению к изменению содержания тестостерона в этой группе. Кроме того, лечение энкломидом приводит количество тромбоцитов к нормальному для мужчин уровню на 0 сутки, что является высшей границей нормы для этой группы. В случае энкломида не является необходимостью прогнозировать разрушительное воздействие на тромбоциты.

Все исследованные кломиды оказывают воздействие на популяцию лейкоцитов (причем наиболее выраженное воздействие оказывает энкломид), которое проявляется в росте числа лимфоцитов и эозинофилов. Эти воздействия не столь непосредственны, как можно было ожидать. Наблюдают сильное воздействие энкломида на снижение процентного содержания гранулоцитов в крови. Эти воздействия весьма сильны после периода 7-суточного вымывания, когда значения снижены и выходят за рамки диапазона нормы. (Курс лечения такой длительности может отражать относительно длительное время, требуемое для индукции изменения в популяции лейкоцитов). Наблюдают небольшой половой диморфизм у павианов в отношении популяции лейкоцитов, поэтому эффекты более вероятно вызваны самим соединением, а не изменениями содержания тестостерона. Однако подсчет гранулоцитов с помощью счетчика лейкоцитов (WBC count), показывает, что ни одно из соединений не дает различий в количестве гранулоцитов. Наибольший интерес представляет ситуация, связанная с лимфоцитами. В результате лечения энкломидом и количество, и процентное содержание лимфоцитов в популяции возрастает. Хотя средние значения процентного содержания лимфоцитов остаются в рамках нормы, наблюдают тенденцию к общему повышению числа лейкоцитов при применении энкломида. Результаты по эозинофилам аналогичны. Очевидно, что показано применение для лечения мужчин с низким содержанием лимфоцитов, например, ВИЧ-позитивных мужчин. Поскольку на основании этого результата маловероятно, чтобы энкломид понизил содержание лимфоцитов, возможно, его применение в группе мужчин со СПИДом. Таких индивидуумов часто лечат агентами, которые предназначены для повышения уровня тестостерона, нарушаемого из-за разрушительных эффектов болезни. Низкая токсичность в отношении печени и почек, а также благоприятные эффекты, оказываемые на уровни холестерина и липидов, также весьма благоприятны для какого-либо медикаментозного лечения, предназначенного для ВИЧ-позитивных мужчин, у которых болезнь уже перешла в опасную стадию.

Повышение глюкозы в сыворотке при введении кломида или зукломида находится в пределах нормы. При введении энкломида, когда наблюдают средние уровни глюкозы в сыворотке на 0 сутки, не отмечают их увеличений во время лечения. Отсутствуют доказательства увеличения вредного воздействия энкломида на уровень содержания глюкозы в крови.

Не наблюдают выраженных неблагоприятных эффектов на функционирование печени, связанных с ферментами AST и ALT (щелочной фосфтазы). При лечении эта тенденция снижается. Повышение уровней содержания этих ферментов в сыворотке может свидетельствовать о поражении печени. Величина ALT/SGPT находится ниже диапазона нормы к концу лечения в группе применения кломида, хотя различия на протяжении периода лечения не являются статистически достоверными. Изменения, связанные с энкломидом и зукломидом, находятся в диапазоне нормы. Наблюдают понижение AST при беременности, следовательно, действие агониста эстрогена, например, зукломида, выражаемое в понижении предельного уровня AST, может быть нормализовано. Щелочную фосфатазу (ALP) также обнаруживают в печени, и ее уровень повышается при разных болезненных состояниях. Понижение ALP также свидетельствует о поражении печени. Не изменяется уровень альбумина в сыворотке, который также образуется в печени. Сильная супрессия сывороточного альбумина на протяжении длительного периода может повлиять на уровни свободных стероидных гормонов в сыворотке человека, хотя более важная роль принадлежит глобулину, связывающему половые гормоны. Таким образом, на основании исследованных параметров ни одно из соединений не может быть связано с поражением печени.

Активность остеобластов и болезни костей сопровождаются высокими уровнями ALP в сыворотке. Уровень ALP не повышается после лечения зукломидом и снижется после лечения энкломидом. Эти тенденции позволяют предположить более благоприятный результат для применения энкломида по сравнению с зукломидом.

Хотя концентрации BUN и BUN/креатинина изменяются во время исследования в группах кломида и энкломида, отсутствие фиксируемого изменения содержания креатинина свидетельствует против дисфункции печени. Утрата способности к клубочковой фильтрации может привести к повышению BUN. Пониженный уровень BUN присутствует у плохо питающихся людей (вероятно это не контролируемый параметр), или при высоком уровне поглощение жидкости (предположительно сопровождающемся отеком). Кроме того, несмотря на повышение общего уровня тестостерона в сыворотке в период между 0 и 12 сутками при лечении энкломидом, нет отличий между уровнями сывороточного кратинина, что свидетельствует против увеличения мышечной массы на протяжении этого короткого временного интервала.

Уровни натрия в сыворотке ниже контрольных уровней у всех животных при проведении данного исследования. Диоксид углерода в сыворотке выше контрольных значений на 12 сутки в группах лечения кломидом и зукломидом. Гэп аниона в сыворотке ниже у всех животных при проведении данного исследования, параллельно результатам по натрию. Энкломид повышает этот параметр, сдвигая его в сторону нормы. Несбалансированность электролитов, установленная у подопытных животных на протяжении всех периодов лечения, остается слабовыраженной, но может быть частью того же явления расстройства жидкой среды, подтверждаемого результатами по BUN.

Описанные выше результаты показывают, что энкломид эффективнее кломида или зукломида в повышении уровней общего тестостерона сыворотки. Очевидно, что зукломид не эффективен, и его недостаток ограничивает какое-либо применение кломида при пониженной функции половых желез, особенно когда компонент зукломида в кломиде может преобладать в системе кровообращения на протяжении времени, более длительного, чем его период полураспада.

Представляется, что энкломид относительно безопасен во всех отношениях при сравнении с зукломидом, а часто даже с кломидом. Это в частности верно, когда рассматривается тенденция энкломида понижать содержание холестерина и ферментов печени, и, напротив, тенденция зукломида повышать те же параметры. Неожиданная тенденция, проявляемая энкломидом и заключающаяся в повышении количества лимфоцитов, может быть полезна для больных СПИДом мужчин, если можно показать, что субпопуляция лимфоцитов CD4+ не понижается или повысилась.

Пример 2. Способ повышения уровня тестостерона у мужчин, использующий транс-кломифен и смеси транс-кломифена с цис-кломифеном в соотношениях, превышающих 1

Перед введением транс-кломифена берут образцы крови у исследуемых мужчин и определяют уровни тестостерона, используя методические подходы, описанные, например, в публикации Matsumoto и др. в Clin. Endocrinol. Metab. 56, 1983, с.720, включенной в настоящее изобретение в виде ссылки. Глобулин, связывающий половые гормоны (Sex hormone binding globulin — SHBG), и в свободной форме, и связанный с тестостероном, также можно измерять согласно работе Tenover и др., J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 1987, с.1118, в которой описывают измерение SHBG путем насыщения [ 3 Н] дигидротестостероном, а также радиоиммуноанализом. Уровни тестостерона, не связанного с SHBG (биодоступный тестостерон), также измеряют, например, методом, описанным в работе Tenover и др., J. Clin. Endocrinol and Metab. 65, 1987, с.1118. См. также работу Soderguard и др., J. Steroid Biochem 16, 1982, с.801, включенную в настоящее изобретение в виде ссылки.

Пациенты получают суточные дозы 1,5 мг/кг кломифена, в котором соотношение транс-кломкфена к цис-кломифену превышает 1. Проводят мониторинг уровней тестостерона у пациентов таким образом, что размер дозы и частота ее применения могут быть изменены для получения терапевтических уровней тестостерона у пациентов.

Пример 3. Сравнение продукта Androxal™ с продуктом Androgel®

Проводят исследование с плацебо контролем в фирме Advanced Biological Research, Inc. (ABR) при клиническом центре в городе Хакенсак, Нью-Джерси, для сравнения перорально вводимого продукта Androxal™ (транс-кломифена) с продуктом Androgel® у мужчин с пониженной функцией половых желез. Продукт Androgel® (фирма Solvay Pharmaceuticals, Inc.) состоит из мази, которая вводит экзогенный тестостерон в подкожный матрикс.

В исследовании участвуют 62 мужчины с пониженной функцией половых желез и с уровнем тестостерона ниже 300 нг/дл (норма 298-1034 нг/дл), которых раздомизируют на шесть групп, из которых в трех получают дозы продукта Androxal™ (12,5 мг, 25 мг и 50 мг), в одной получают плацебо и в двух — высокую и низкую дозы продукта Androgel®. Половину мужчин в каждой из групп, получающих продукт Androxal™, и в группе, получающей плацебо, рандомизируют на подгруппы, которые исследуют на 1 и 14 сутки для определения фармакокинетических параметров продукта Androxal™ и циклических изменений содержания тестостерона. Дозы плацебо и продукта Androxal™ вводят двойным слепым способом. Мазь Androgel® вводят открытым способом. Половину пациентов, получающих продукт Androgel®, исследуют аналогично другим пациентам, занятым в данном эксперименте. После применения лекарственного средства в течение двух недель пациентов исследуют дополнительно 7-10 суток для определения у них статуса уровней тестостерона. Отсутствуют побочные эффекты в группах, в которых пациенты получали продукт Androxal™ или продукт Androgel® согласно настоящему изобретению, которые бы отличались от побочных эффектов в группе плацебо.

1. Воздействия на уровни тестостерона

Все дозы продуктов Androxal™ или Androgel® вызывают статистически значимые изменения уровня тестостерона относительно его исходных уровней (фиг.5). Низкие, средние и высокие дозы продукта Androxal™ повышаются и достигают средних значений 169, 247 и 294 нг/дл, соответственно, хотя продукт Androgel® 5 г, в самой низкой одобренной дозе, и продукт Androgel® 10 г, в самой высокой одобренной дозе, вызывают изменения относительно базового уровня, составляющие 212 и 363 нг/дл. Эти значения статистически неотличимы от таких же значений, достигаемых при введении продукта Androxal™. Такое отсутствие выявленных различий между продуктами Androxal™ и Androgel® вероятно является следствием в высокой степени вариабельных результатов, полученных при применении продукта Androgel®. Например, доза 50 мг продукта Androxal™ повышает средний уровень общего тестостерона до 589±172 нг/дл через 15 суток, а коэффициент вариации 29% близок к коэффициенту вариации группы плацебо (36%). С другой стороны продукты Androgel® 5G и 10G производят средние уровни тестостерона 473±289 нг/дл и 608±323 нг/дл, коэффициенты вариации 61% и 53%, соответственно.

Через 14 суток лечения продуктом Androxal™ все дозы были ассоциированы с суточным ритмом уровня общего тестостерона, близким к уровню в группе плацебо, т.е. утренний пик, снижение на протяжении дня и подъем ночью. Не опираясь на какую-либо теорию, этот ритм может быть объяснен механизмом действия продукта Androxal™, который предположительно опосредован воздействием на ось гипоталамуса-гипофиза, согласно показанному ниже. Суточный ритм у мужчин, получающих продукт Androgel®, является почти плоским. Однако пики содержания общего тестостерона при введении продукта Androgel® ассоциируют с дозами и часто превышают нормальный высокий уровень 1,034 нг/дл. У некоторых индивидуумов, получающих продукт Androgel® 10 г, достигается пик содержания тестостерона, который превышает 2500 нг/дл.

2. Воздействия на уровни ЛГ и ФСГ

Лечение продуктом Androxal™ приводит к статистическому повышению уровней ЛГ в сыворотке мужчин с пониженной функцией половых желез (фиг.6). Подобно общему сывороточному тестостерону наблюдают неожиданное продление содержания сывороточного ЛГ в последующий период (т.е., через 7-10 суток после прекращения ежедневного перорального лечения), причем эти уровни остаются высокими при применении трех доз продукта Androxal™. При сравнении лечение продуктом AndroGel® сначала снижает содержание ЛГ, а после прекращения лечения содержание ЛГ быстро повышается до уровней, предшествующих лечению.

Лечение продуктом Androxal™ также приводит к статистическому увеличению уровней содержания ФСГ в сыворотке у мужчин с пониженной функцией половых желез (фиг.7).

Характер повышения ФСГ напоминает аналогичный процесс, связанный с ЛГ: все дозы продукта Androxal™ поднимают содержание ФСГ в сыворотке, которое остается высоким на протяжении последующего периода, а продукт AndroGel® снижает уровень содержания ФСГ, причем после прекращения лечения содержание ФСГ в сыворотке быстро повышается до уровней, близких уровням, предшествующим лечению.

3. Воздействия на другие параметры клинической химии

Также оценивают воздействия, оказываемые на уровни сывороточного дигидрокситестостерона (ДГТ). У мужчин, подвергаемых лечению продуктом Androxal™, проявляется благоприятный сдвиг содержания ДГТ в сторону содержания общего тестостерона. Например, у мужчин, принимавших дозу 50 мг продукта Androxal™, наблюдают соотношение ДГТ/ТТ 0,83, а у представителей группы плацебо это соотношение составляет 1,07. Напротив, соотношение ДГТ/ТТ в группах применения продукта Androgel® составляет величину >1,5. Результаты показывают, что у мужчин, принимавших продукт Androgel®, повышение ДГТ происходило быстрее, чем повышение уровня общего тестостерона. Таким образом, нормальные уровни ДГТ нарушаются по сравнению с уровнями тестостерона у мужчин, которых лечат продуктом Androgel®.

Полученные параметры клинической химии также непредвиденно показывают, что у мужчин, подвергнутых лечению продуктом Androxal™, наблюдается снижение содержания триглицеридов, не зависящее от дозы. Снижение содержания триглицеридов в среднем составляет 19,1% после двух недель лечения. При сравнении в других группах наблюдают снижение триглицеридов на 5,9% (группа плацебо) и повышение на 0,3% и 22% для групп, в которых вводили продукты Androgel® 5 г и 10 г, соответственно.

На основании проведенного исследования сделано заключение о ряде значимых преимуществ продукта Androxal™ при использовании в лечении. Продукт Androxal™ повышает общий тестостерон в рамках диапазона нормы на высоком постоянном уровне без необычно высоких пиков в уровне содержания тестостерона. Кроме того, применение транскломифена для лечения мужчин, больных вторичной пониженной функцией половых желез, предлагает новый подход, который может помочь избежать одного из тяжелых побочных эффектов экзогенной терапии, например применение продукта Androgel®. Экзогенные способы терапии обеспечивают отрицательную обратную связь, понижая выработку ФСГ и ЛГ. ФСГ является важным репродуктивным гормоном и стимулирует у мужчин сперматогенез. Длительное воздействие экзогенного тестостерона, приводящее к выработке ФСГ, вызывает снижение образования спермы, приводя к возможному временному бесплодию из-за малого количества вырабатываемой спермы и, следовательно, к сжатию семенников, поскольку объем семенников связан с уровнем сперматогенеза в семенных канальцах. Увеличение уровней ФСГ также показывает, что продукт Androxal™ может применяться для лечения бесплодия у самцов, в том числе с пониженной функций половых желез.

1. Применение композиции, включающей эффективное количество транс-кломифена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей, адъювантов, носителей или эксципиентов и используемой для получения лекарственного средства для лечения бесплодия у мужчин с вторичным гипогонадизмом.

2. Применение по п.1, при котором композиция предназначена для введения в дозе 1-200 мг транс-кломифена в сутки.

3. Применение по п.2, при котором композиция предназначена для введения в дозе примерно 50 мг транс-кломифена в сутки.

4. Применение по п.1, при котором композиция предназначена для введения в дозе 1,5 мг/кг транс-кломифена в сутки.

5. Применение по п.1, при котором композиция вводится в форме капсул.

6. Применение по п.1, при котором композиция вводится в дозе 1,5 мг/кг транс-кломифена в сутки.

Кломид – лекарственное средство, которое применяется в гинекологической практике для лечения женского бесплодия. Он относится к группе антиэстрогенов. Это значит, что он блокирует рецепторы (нервные окончания) в яичниках и гипоталамусе, что влечет за собой уменьшение выработки эстрогенов. Также данный препарат стимулирует созревание фолликулов, саму овуляцию и уровень эстрадиола в крови.

Это — группа стероидных женских половых гормонов, которые вырабатываются, в основном, в яичниках. У мужчин также имеется небольшое содержание эстрогенов в крови, которые продуцируются яичками и надпочечниками (у обоих полов). Эстрогены делятся на три типа: эстрон, эстриол и эстрадиол. Кломид особо воздействует на уровни эстрадиола в крови.

Феминизация. Это значит, что благодаря именно эстрогенам женщина имеет женственный вид. В подростковый период активно вырабатываются данные гормоны и формируют вторичные половые признаки (грудь, ягодицы, живот, оволосение по женскому типу, рост внутренних и наружных половых органов).

Репродукция. Группа гормонов эстрогенов активирует выработку слизи во влагалище, а также его эпителизацию, что создает необходимые условия для поддержания жизнеспособности сперматозоидов. Эстрогены стимулируют созревание яйцеклетки (фолликула) и наступление её овуляции, при которой происходит высвобождение зрелой яйцеклетки из яичника и она может быть оплодотворена сперматозоидом. Далее, после овуляции, в том случае, если произошло оплодотворение, эстрогены ответственны за сохранность плодного яйца, кровоснабжение плаценты и подготовку молочной железы будущей матери к лактации. Если же оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом не произошло, данные гормоны активируют отслойку внутреннего слоя матки (эндометрия) и, как результат, начинается менструация.

К другим эффектам эстрогенов относят регуляцию уровней кальция, холестерина в крови, артериального давления, работу печени, а также умственную активность.

Кломид содержит основное действующее вещество – кломифен, которое блокирует рецепторы, воспринимающие эстрогены в гипоталамусе (отдел головного мозга, контролирующий гормональный фон организма). Как следствие — усиливается выработка гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего), которые активируют созревание и внутрисекреторную (эндокринную) функцию фолликула в яичниках. В результате всех вышеописанных процессов применение лекарства Кломид ведет к тому, что уровень эстрадиола в крови значительно возрастает.

Выпускают данное лекарственное средство в таблетированной форме. Каждая таблетка содержит 50 миллиграмм кломифена. Препарат Кломид предназначен для перорального приема, то есть через рот.

Согласно инструкции по применению лекарственного препарата, его назначают при таких состояниях:

• бесплодие, спровоцированное отсутствием овуляции;
• галакторея – самопроизвольное патологическое истечение молока из груди, которое не связанно с кормлением ребёнка и возникает в результате новообразований гипофиза;
• аменорея – длительное отсутствие месячных;
• дисфункциональные маточные кровотечения (метроррагии);
• андрогенная недостаточность (гипогонадизм) – недостаточная продукция стероидных гормонов половыми железами;
• поликистоз яичников;
• олигоспермия у мужчин, состояние, при котором снижается качество и активность сперматозоидов;
• нарушение работы гипофиза.

Схемы применения препарата разные и зависят от патологии. Как указанно в инструкции по применению препарата, для стимуляции процесса овуляции Кломид назначается в дозе 50 миллиграмм по одному разу в день, перед сном. Курс приема препарата начинается на пятые сутки менструального цикла и длится пять дней. В тех ситуациях, когда менструаций нет вовсе, начинать прием препарата можно в любое время, назначенное доктором. При неэффективности и отсутствии наступления овуляции дозу препарата Кломид могут увеличивать до 150 миллиграмм в день, либо же продляют курс лечения до десяти дней. Существует особое указание в инструкции, которое говорит о том, что общая курсовая доза лекарства не должна превышать 1 грамм.

Необходимо определить наличие овуляции. Для этого существует несколько достаточно простых методик, которые женщина может выполнять сама в домашних условиях. Это температурный метод или измерение базальной температуры, метод тестов на овуляцию. Дополнительно определяются уровни гормонов (лютеинизирующего, прогестерона и др.).

В тех случаях, когда менструальный цикл наладился, но беременность не наступает, рекомендуют провести повторный курс приема данного препарата в той же лечебной дозировке.

• Недостаточность почечная или печеночная, что связанно с путем выведения лекарственного средства.
• Новообразование половых органов.
• Маточное кровотечение неустановленной этиологии.
• Воспаление внутреннего слоя матки (эндометриоз).
• Новообразование или снижение функции гипофиза.
• Недостаточность яичников на фоне повышения уровня пролактина в крови.
• Киста яичников.
• Беременность.

Во время приема Кломида возможно появление разнообразных проявлений со стороны внутренних органов.

• Аллергические проявления: вазомоторные расстройства, аллергический дерматит, редко – высыпания.
• Проявления со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль, депрессия, бессонница, гипервозбудимость, замедление скорости двигательных и психических реакций.
• Возможные проявления со стороны мочеполовой системы: увеличение размеров яичника, кистозное изменение яичников, меноррагия, дисменорея, полиурия, учащение мочеиспускания, возникновение боли внизу живота.
• К другим возможным побочным реакциям относятся: «приливы» крови к лицу, алопеция (выпадение волос), боль в груди (молочных железах), снижение остроты зрения, набор массы тела.

Прием данного лекарственного препарата увеличивает вероятность возникновения многоплодной беременности.

Развитие эффективного действия лекарства возможно только в случае наличия достаточного количества собственных эстрогенов у пациентки. Чем ниже их уровень, тем менее эффективен Кломид.

Лечение антиэстрогенными препаратами, как собственно и любыми другими, должно происходить под тщательным наблюдением гинеколога. Периодически проводится определение функционирования яичников и другие специальные обследования, в том числе и влагалищное.

Во время прохождения курса терапевтического лечения препаратом Кломид рекомендуют соблюдать особую осторожность при работе с механизмами, которые несут потенциальную опасность, и при вождении автомобиля.