Первичное бесплодие — отсутвие беременности от начала половой жизни.
■ Вторичное бесплодие — бесплодие при наличии в анамнезе у женщины одной или нескольких беременностей (роды, аборты, внематочная беременность). т Абсолютное бесплодие — бесплодие, связанное с необратимыми патологическими изменениями в половых органах, исключающими возможность зачатия (врожденное отсутствие внутренних половых органов или их хирургическое удаление, двусторонняя окклюзия маточных труб). По этиологическому фактору выделяют следующие формы женского бесплодия (МКБ-10):
■ маточное; т цервикальное; я связанное с мужскими факторами;
■ неуточненное. КЛАССИФИКАЦИЯ Причины первичного бесплодия:
■ недоразвитие половых органов (инфантилизм), аномалии развития и сопутствующие гормональные нарушения;
■ неправильное положение матки, создающее неблагоприятные для зачатия механические препятствия;
■ функциональная недостаточность половых желез, проявляющаяся нарушениями менструального цикла. Причины вторичного бесплодия:
■ воспалительные заболевания половых органов (сальпингоофорит, эндометрит, эндоцервицит, вагинит);
■ инфекции, передающиеся половым путем (гонорея, трихомониаз, хламидиоз, герпесвирусная и цитомегаловирусная инфекции);
■ опухоли половых органов, эндометриоз;
■ повреждения промежности, послеоперационные осложнения;
■ общие истощающие заболевания и хронические интоксикации (алкоголь, наркотики, никотин, производственные вредности и др.);
■ иммунные факторы. ДИАГНОЗ Анамнез и физикальное обследование
■ При сборе анамнеза устанавливают длительность бесплодия, число, исход и осложнения предыдущих беременностей, характер половой жизни, применение методов контрацепции.
■ Обращают внимание на возраст пациентки, наличие вредных привычек (курение, прием алкоголя, наркотиков) и профессиональных вредностей, применение лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, цитостатики, антигистаминные и гипотензивные средства), наличие тяжелых физических нагрузок, наследственных факторов. Важны указания в анамнезе на оперативные вмешательства, в том числе на органах малого таза; воспалительные заболевания половых органов и инфекции, передающиеся половым путем.
■ Необходимо детально оценить менструальную функцию (возраст менархе, регулярность, продолжительность цикла, характер менструации, дисменорея, наличие длительных скудных кровяных выделений до и после менструации), при нарушениях цикла установить возраст и причины их возникновения, характер нарушений. При осмотре обращают внимание на рост, массу тела, определяют индекс Брея (масса тела/рост2), особенности распределения подкожно-жировой клетчатки, наличие багровых полос растяжения на коже и гиперпигментации (нигроидный акантоз); измеряют отношение окружности талии к окружности бедер, описывают степень развития молочных желез по Таннеру и наличие выделений из сосков. Оценивают гинекологический статус: степень развития и особенности наружных половых органов, характер полового оволосения, размер клитора, состояние влагалища, шейки матки, свойства цервикальной слизи, размер и форму матки, ее подвижность, болезненность, подвижность, состояние придатков матки, наличие спаек, состояние кресцово-маточных связок, характер и количество выделений из влагалища. СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
■ Общий анализ крови и мочи, группа крови и резус-фактор.
■ Обследование на ВИЧ, сифилис, гонорею, урогенитальный хламидиоз, трихомониаз, вирус простого герпеса, вирус папилломы человека, цитомегаловирус, микоплазмы, уреаплазмы. Бак-тероскопия мазков из влагалища, шейки матки и уретры.
■ Тесты функциональной диагностики — измерение базальной температуры в течение 2—3 менструальных циклов.
■ На фоне аменореи или на 5-7-й день менструации (менструальноподобной реакции) определяют уровень гормонов в сыворотке крови: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лю-теинизирующего гормона (ЛГ), соматотропного гормона (СТГ), пролактина, эстрадиола, тестостерона, кортизола, 17-оксипро-гестерона, ДГА, ДГА-С, ТТГ, ТЗ, Т4. В ряде случаев с целью уточнения формы эндокринного бесплодия показано проведе- ние функциональных диагностических проб (пробы с гонадо-либерином, тиреолиберином, адренокортикотропным гормоном — АКТГ, дифенином, прогестероном, дексаметазоном).
■ УЗИ половых органов (предпочтительно трансвагинальное сканирование) позволяет выявить патологию со стороны матки (миома, аденомиоз, полипы и гиперплазия эндометрия, хронический эндометрит, пороки развития матки, внутриматочные синехии и др.), опухоли и опухолевидные образования придатков матки.
■ Гистеросальпингографию проводят с целью исключения труб-но-перитонеального фактора бесплодия и выявления внутри-маточной патологии.
■ Лапароскопия позволяет детально оценить состояние органов малого таза, проходимость маточных труб, диагностировать малые формы эндометриоза и др. Диагностика и хирургическая коррекция ряда патологических процессов, выявленных при лапароскопии, позволяет устранить бесплодие. и Кольпоскопия позволяет исключить патологию шейки матки.
■ Спермограмма мужа, посткоитальный тест, определение анти-спермальных антител проводят для выявления мужского и шеечного факторов бесплодия.
■ При подозрении на хромосомную патологию проводят медико-генетическое консультирование, исследование полового хроматина и кариотипа супругов.
■ Маммография, рентгенография черепа, компьютерная томография. ЛЕЧЕНИЕ Цель лечения Восстановление репродуктивной функции. Основной принцип лечения бесплодия — раннее выявление его причин и последовательное проведение этапов лечения. К современным высокоэффективным методам лечения бесплодия относятся медикаментозные и эндоскопические методы и методы вспомогательных репродуктивных технологий. При этом последние являются завершающим этапом лечения бесплодия или альтернативой всем существующим методам. Тактика терапии зависит от формы и длительности бесплодия, возраста больной, эффективности ранее применяемых методов лечения. При отсутствии положительного эффекта от проводимого традиционным способом лечения не более чем в течение 2 лет, целесообразно использование методов вспомогательных репродуктивных технологий. АНОВУЛЯТОРНОЕ (ЭНДОКРИННОЕ) БЕСПЛОДИЕ Ановуляторное (эндокринное) бесплодие — нарушение репродуктивной функции женщины, вызванное отсутствием нормального фолликулогенеза в яичниках и овуляции. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Частота патологии составляет 30-40% среди всех форм женского бесплодия. КЛАССИФИКАЦИЯ Выделяют следующие формы эндокринного бесплодия:
■ синдром поликистозных яичников;
■ гипотиреоз. ДИАГНОЗ Ановуляторное бесплодие характеризуется полиморфностью клинических и лабораторных проявлений, но существует единственный признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия, — ановуляция. ЛЕЧЕНИЕ Цель лечения — обеспечение процесса овуляции и наступление беременности. Тактика терапии зависит от формы эндокринного бесплодия, применяют различные гормональные и негормональные препараты, причем одни из них используют на подготовительных этапах лечения, другие — непосредственно в процессе индукции овуляции. ГОНАДОТРОПНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Гонадотропная недостаточность — форма ановуляторного бесплодия, характеризующаяся повреждениями в центральных звеньях репродуктивной системы, приводящими к снижению секреции гонадотропных гормонов. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Гонадотропная недостаточность встречается у 15—20% женщин с аменореей. КЛАССИФИКАЦИЯ Различают следующие формы гонадотропной недостаточности:
■ гипофизарная. В зависимости от результатов гормонального исследования выделяют следующие степени тяжести гонадотропной недостаточности:
■ легкая (ЛГ 3,0-5,0 МЕ/л, ФСГ 1,75-3,0 МЕ/л, эстрадиол 50-70 пмоль/л);
■ средняя (ЛГ 1,5-3,0 МЕ/л, ФСГ 1,0-1,75 МЕ/л, эстрадиол 30-50 пмоль/л);
■ тяжелая (ЛГ эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, курс 70 дней, затем
■> эстрадиола валерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, курс 14 дней, затем с плацебо 1 р/сут, курс 7 дней. Схема 3: > эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут, курс 11 дней 2,5—3 (за счет повышения уровня ЛГ) и гиперандрогения. С целью уточнения источника гиперандрогении проводят пробу с АКТГ для дифференциальной диагностики с гиперандрогенией, вызванной мутацией гена, кодирующего фермент 21-гидроксилазу в надпочечниках (диагностика стертых и латентных форм адреногенитального синдрома). Техника проведения: в 9 ч утра производят забор крови из локтевой вены, затем внутримышечно вводят 1 мг препарата синактен-депо, через 9 ч — повторный забор крови. В обеих порциях крови определяют концентрацию кортизола и 17-оксипрогестерона, далее по специальной формуле вычисляют коэффициент, значения которого не должны превышать 0,069. В этих случаях проба отрицательная и женщина (или мужчина) не является носителем мутации гена 21-гидроксилазы. Пробу с дифенином проводят для выявления центральных форм поликистоза яичников и возможности лечения с помощью препаратов нейромедиаторного действия. Техника пробы: в крови определяется исходная концентрация ЛГ и тестостерона, затем принимается дифенин по 1 таблетке 3 раза в день в течение 3 дней, после чего в крови повторно определяется концентрация этих же гормонов. Проба считается положительной, если уровень ЛГ и тестостерона снижается.
■ При УЗИ половых органов определяются увеличенные яичники, множество кист диаметром до 8—10 мм, уплотнение стромы яичников, утолщение капсулы.
■ Дополнительно при подозрении на инсулинорезистентность проводят тест на толерантность к глюкозе с определением уровня инсулина и глюкозы до и после нагрузки.
■ При подозрении на надпочечниковый генез СПКЯ рекомендуется генетическая консультация и HLA-генотипирование.
■ Оценка фертильности спермы супруга. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями, при которых также наблюдаются нарушение менструального цикла, гиперандрогения и бесплодие: адреногенитальный синдром, опухоли надпочечников и яичников, синдром Иценко— Кушинга. ЛЕЧЕНИЕ Лечение бесплодия при СПКЯ проводят в 2 этапа:
■ 1-й этап — подготовительный;
■ 2-й этап — стимуляция овуляции. Терапия на подготовительном этапе зависит от клинико-патогенетической формы СПКЯ.
■ При СПКЯ и ожирении показано назначение лекарственных средств, способствующих снижению инсулинорезистентности: препарат выбора метформин (Сиофор, Глюкофаг – Глюкофаж- 850 мг)) применяется внутрь по 500 мг 3 р/сут в течение 3—6 мес.
■ При яичниковой форме СПКЯ и высоком уровне Л Г применяют препараты, способствующие снижению чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы до полного подавления функции яичников (уровень эстрадиола в сыворотке крови 15 мм и толщине эндометрия > 5 мм. Индукция овуляции кломифеном (Кломид, Клостилбегит, Серофен) показана при недлительном анамнезе заболевания у молодых женщин с достаточным уровнем эстрогенов (эстрадиол сыворотки крови > 150 пмоль/л) и невысоким уровнем Л Г ( 15 МЕ/л). Нецелесообразно увеличивать дозу кломифена до 150 мг/сут при проведении повторных курсов стимуляции, так как усиливается негативный периферический антиэстрогенный эффект. Не рекомендуется проводить подряд более 3 курсов стимуляции кломифеном; при неэффективности лечения необходимо применять гонадотропины. Стимуляция овуляции гонадотропинами показана в отсутствие адекватного фолликулогенеза после стимуляции кломифеном, при наличии выраженного периферического антиэстрогенного эффекта, недостаточной эстрогенной насыщенности. Может проводиться как у молодых пациенток, так и в позднем репродуктивном возрасте. Препараты выбора:
■ менотропины (Меногон, Пергонал, Хумегон) в/м 150—225 ME 1 р/сут с 3—5-го дня менструального цикла в одно и то же время, курс 7—15 сут (это человеческие менопаузальные гонадотропины – т.е. ФСГ/ЛГ 1:1) или
■ урофоллитропин (Метродин) в/м 150—225 ME 1 р/сут с 3—5-го дня менструального цикла в одно и то же время, курс 7—15 сут (Рекомбинантный (чистый) ФСГ, т.е. гонадотропин с фолликулостимулирующей активностью). Альтернативные ЛС (при высоком риске развития синдрома гиперстимуляции яичников):
■ фоллитропин альфа (Гонал – Ф) в/м 100-150 ME 1 р/сут с 3-5-го дня менструального цикла в одно и то же время, курс 7—15 сут. (Рекомбинантный ФСГ, т.е. гонадотропин с фолликулостимулирующей активностью). Индукция овуляции гонадотропинами с применением аналогов ГнРГ показана при наличии СПКЯ с высоким уровнем Л Г в сыворотке крови (> 15 МЕ/л) Препараты выбора:
■ бусерелин в виде спрея по 150 мкг в каждую ноздрю 3 р/сут с 21-го дня менструального цикла или т лейпрорелин п/к 3,75 мг однократно на 21-й день менструального цикла; т трипторелин п/к 3,75 мг однократно на 21-й день менструального цикла или 0,1 мг 1 р/сут с 21-го дня менструального цикла +
■ менотропины в/м 225—300 ME 1 р/сут со 2—3-го дня последующего менструального цикла в одно и то же время. Альтернативные препараты (при высоком риске развития синдрома гиперстимуляции яичников):
■ менотропины в/м 150—225 ME 1 р/сут со 2—3-го дня менструального цикла в одно и то же время или
■ фоллитропин альфа в/м 150-225 ME 1 р/сут со 2-3-го дня менструального цикла в одно и то же время
■ ганиреликс п/к 0,25 мг 1 р/сут, начиная с 5—7-го дня применения гонадотропинов (при достижении доминантным фолликулом размера 13—14 мм);
■ цетрореликс п/к 0,25 мг 1 р/сут, начиная с 5—7-го дня применения гонадотропинов (при достижении доминантным фолликулом размера 13—14 мм). Индукция овуляции у пациенток позднего репродуктивного возраста (при слабом ответе яичников на гонадотропные препараты). Препараты выбора:
■ Менотропины в/м 225 ME 1 р/сут с 3-5-го дня менструального цикла в одно и то же время +
■ трипторелин п/к 0,1 мг 1 р/сут со 2-го дня менструального цикла. Альтернативные препарты:
■ трипторелин п/к 0,1 мг 1 р/сут со 2-го дня менструального цикла +
■ фоллитропин альфа в/м 200—225 ME 1 р/сут с 3-5-го дня менструального цикла в одно и то же время. Во всех схемах с применением гонадотропинов адекватность дозы последних оценивается по динамике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов доза увеличивается на 75 ME, при слишком быстром росте снижается на 75 ME. Во всех схемах при наличии зрелого фолликула размером 18— 20 мм, толщине эндометрия не менее 8 мм терапию прекращают и назначают гонадотропин хорионический в/м 10000 ЕД однократно. После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла. Препараты выбора:
■ дидрогестерон внутрь по 10 мг 1—3 р/сут, курс 10—12 сут или прогестерон внутрь по 100 мг 2—3 р/сут, или во влагалище по 100 мг 2-3 р/сут, или в/м 250 мг 1 р/сут, курс 10-12 сут. Альтернативный препарат (при отсутствии симптомов гиперстиму- ляции яичников): ■ гонадотропин хорионический (Профази, Прегнил) в/м 1500-2500 ЕД 1 р/сут на 3, 5 и 7-й дни лютеиновой фазы. Побочные эффекты лечения При применении кломифена у большинства пациенток развивается периферический антиэстрогенный эффект, заключающийся в отставании роста эндометрия от роста фолликула и снижении количества цервикальной слизи. При применении гонадотропинов, особенно человеческого менопаузального гонадотропина (менотропины) возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), при применении рекомбинантного ФСГ (фоллитропин альфа) риск СГЯ меньше. При применении схем, включающих агонисты ГнРГ (трипторелин, бусерелин, лейпрорелин), риск развития СГЯ увеличивается, а при применении агонистов ГнРГ могут отмечаться симптомы дефицита эстрогенов — приливы, сухость кожи и слизистых оболочек. ПРОГНОЗ Эффективность лечения бесплодия при СПКЯ зависит от клинико-гормональных особенностей течения заболевания, возраста женщины, адекватности подготовительной терапии, правильности подбора схемы индукции овуляции. У 30% молодых женщин с недлительным анамнезом заболевания удается достичь наступления беременности после подготовительного лечения без проведения индукции овуляции. Эффективность стимуляции овуляции кломифеном не превышает 30% беременностей на 1 женщину, 40% пациенток с СПКЯ являются кломифенрезистентными. Применение менотропинов и урофоллитропина позволяет достичь беременности у 45—50% женщин, однако эти препараты повышают риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Наиболее эффективными являются схемы с применение агонистов ГнРГ, позволяющие избежать «паразитарных» пиков ЛГ: до 60% беременностей на 1 женщину. Однако при использовании этих препаратов отмечается наиболее высокий риск осложнений — тяжелые формы СГЯ, многоплодие. Применение антагонистов ГнРГ не менее эффективно, но не сопряжено с высоким риском СГЯ. ЯИЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ГИПЕРГОНАДОТРОПНАЯ АМЕНОРЕЯ) Яичниковая недостаточность — форма эндокринного бесплодия, характеризующаяся первичным повреждением яичников, заключающемся в отсутствии фолликулярного аппарата или нарушении его способности адекватно реагировать на стимуляцию гонадотропинами. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Синдром преждевременного истощения яичников и синдром резистентности яичников встречается у 10% женщин с аменореей. Дисгенезия гонад встречается в 1 случае на 10—12 тыс. новорожденных. КЛАССИФИКАЦИЯ Выделяют следующие формы яичниковой недостаточности:
■ синдром истощения яичников;
■ синдром резистентных яичников;
■ дисгенезия гонад. ДИАГНОЗ Анамнез и физикальное обследование Для пациенток с дисгенезией гонад характерны низкий рост, наличие стигм — аркообразное нёбо, крыловидные складки на шее, широкая грудная клетка. Характерны жалобы на приливы, нарушения менструальной функции по типу олиго- и аменореи. Аменорея может быть как первичной (при дисгенезии гонад), так и вторичной. Специальные методы исследования
